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CDE關于公開征求《生物類似藥相似性評價和適應癥外推技術指導原則(征求意見稿)》意見的通知

發布時間:2020-08-17


文章來源:CDE

 

 

 

附件一:

生物類似藥物相似性評價和適應癥外推 技術指導原則

 

 

一、背景

 

近年來,國內外醫藥企業紛紛開展生物類似藥研發,已有藥品按生物類似藥獲準上市,可更好地滿足患者臨床用藥的可及性。然而,生物制品具有分子量大、結構復雜、生物活性對其結構完整性依賴性強、生產工藝復雜等特點,因此,隨著國內外生物類似藥研發和評價的不斷深入,生物類似藥的相似性評價及適應癥外推的科學標準成為業界備受關注的重點領域。

為進一步規范和指導生物類似藥開發和評價,本指導原則在《生物類似藥研發與評價技術指導原則(試行)》的基礎上,進一步提出生物類似藥相似性評價和適應癥外推的指導性建議,旨在為工業界、研發者及監管機構提供技術參考。

 

二、定義及適用范圍

 

本指導原則所述“相似性”是指:生物類似藥與參照藥之間高度相似,在純度、安全性及有效性不存在有臨床意義的差別。“適應癥外推”是指:在參照藥獲批適應癥范圍內,生物類似藥由直接臨床比對試驗獲批的適應癥,通過相關的數據和信息來科學的證明并獲得其他未經直接研究的適應癥。適應癥外推需根據品種特點和相似性研究數據的充分性進行個案化考慮。

本指導原則適用于結構和功能明確的治療用重組蛋白質制品。對聚乙二醇等修飾的產品及抗體偶聯藥物類產品等,按生物類似藥研發時應慎重考慮。

 

三、相似性評價

 

(一)一般考慮

生物類似藥相似性評價應基于藥學、非臨床、臨床比對研究結果進行綜合評價,以確定候選藥與參照藥的整體相似性。

生物類似藥逐步遞進研究的不同階段均應開展相似性評價,以助于指導后續針對性開展比對研究,進而對相似性進行整體評價。

前期研究結果顯示,候選藥與參照藥之間存在差異,但該差異對安全有效性的影響尚不確定的,在經后續針對性對比研究后,未發現其具有臨床意義的影響,則可認為候選藥與參照藥之間具有相似性。

(二)藥學相似性

1.參照藥和候選藥的選擇

藥學比對研究各個階段所使用的參照藥,應盡可能選擇中國來源的產品。對采用非中國來源的產品開展藥學比對研究的,應提供與中國來源產品之間可比性的證據??紤]到生物制品結構的異質性和批間的變異性,比對研究應納入相當時間跨度的參照藥建立相似性評價可接受范圍,批次數量的要求取決于質量屬性和分析方法的變異程度,應能對候選藥和參照藥的質量相似性進行有意義的比較。

藥學比對研究所使用的候選藥,應盡可能選擇商業化生產代表性工藝條件制備的批次。通常臨床研究批次和商業化工藝驗證批次應納入進行比對研究。對于比對研究選擇不同開發階段候選藥的,應充分評估產品開發期間藥學變更(如有)對產品質量的影響。候選藥應盡可能來源于不同的原液批次,以充分體現產品的批間變異性。

2.關鍵質量屬性的認知和評估

對參照藥關鍵質量屬性的認知和評估,是藥學比對研究的重要基礎。早期開發時可結合國內外公開的專利、文獻、非臨床和臨床試驗數據等,建立參照藥的目標產品質量概況。隨著對參照藥質量研究的深入和認知的提升,進一步識別和評估產品關鍵質量屬性,采用合適的風險評估工具評判質量屬性的權重,并設定相似性評價標準。

候選藥的開發應以盡可能減少候選藥和參照藥的質量差異為目標,鼓勵采用增強的工藝開發方法理解候選藥關鍵物料屬性、關鍵工藝參數和關鍵質量屬性之間的相關性,設定工藝設計空間,有針對性地開發工藝和產品控制策略,建立起綜合物料、工藝、設施設備、過程控制、放行和穩定性檢測等要素的有效的質量風險控制體系。

3.藥學研究和評價要素

關于藥學研究和評價的一般考慮、工藝研究、分析方法、特性分析、質量指標、穩定性研究,以及涉及宿主細胞、制劑處方、規格和內包裝材料的其他研究,在《生物類似藥研發與評價技術指導原則》(試行)中已進行闡述。

生物類似藥的藥學研究思路不同于創新藥循序漸進的特點,藥學開發和優化以圍繞參照藥的目標產品質量特征開展。藥學比對研究所使用的候選藥應為商業化生產代表性工藝批次,原則上關鍵臨床試驗樣品應盡可能采用商業化工藝制備生產。對比對研究用候選藥工藝、規模、場地等發生改變的,應根據變更程度和風險謹慎評估對產品質量的影響。對評估認為產品質量存在差異的,必要時還需重新開展比對研究。

候選藥的氨基酸序列原則上應與參照藥相同。對研發過程中采用不同于參照藥所用的宿主細胞、表達體系等,需進行充分研究。由于宿主細胞和表達系統的改變可能會影響蛋白翻譯后修飾(如糖基化),或引入新的工藝相關雜質和內源性物質等,需對候選藥的安全性、有效性和免疫原性等的潛在影響進行論證,如有顯著影響,按生物類似藥研發時應慎重評估。

候選藥質量標準反映了生產商對其自身產品的生產經驗和控制策略,對于產品質量的控制水平應盡可能與參照藥一致。質量指標的設定和驗收標準應結合分析方法的變異性、產品質量放行數據、穩定性數據、質量相似性比對結果,以及非臨床和臨床研究批次的質量檢測結果等綜合考慮。候選藥質量標準對于其批間變異控制不應顯著寬于在相似性評價中采用參照藥所建立的驗收標準。

應參考生物制品穩定性研究相關技術指導原則開展候選藥穩定性研究,以支持產品生產、運輸、貯存條件以及有效期。選擇敏感的條件(如加速、影響因素、強制降解等)和適當的考察指標開展候選藥和參照藥的穩定性比對研究,其中加速穩定性比對研究對評價降解途徑和降解速率方面的異同具有重要的提示意義。

4.質量相似性評價方法和標準

4.1 質量屬性風險評估

應基于對參照藥質量屬性的認知程度及其與臨床風險獲益的相關性,采用合適的風險評估工具對質量屬性進行分級,對于質量屬性權重的評分應有合理的研究數據和公開文獻支持。如質量屬性與臨床表現之間的相關性存在不確定性時,其質量風險應評估為更高的等級。穩定性特征通常不必進行風險分級,但應體現在質量相似性評價中。

4.2 質量相似性評價方法和標準

生物類似藥藥學比對研究以證明候選藥和參照藥質量高度相似為目的,其微小差異應不具有臨床意義。鼓勵采用先進的、敏感的、正交的技術和方法對候選藥和參照藥開展全面的質量比對研究,并盡可能使用不同原理的分析手段檢測潛在的質量差異。應充分評估質量相似性評價所采用的分析方法的優勢和局限性,結合分析方法確認和驗證結果,確保所采用的分析方法適用于檢測目的和相似性評價的要求。用于放行檢測的分析方法應進行全面的方法學驗證,用于特性鑒定的分析方法則應確保其可適用于分析目的,分析結果具有可靠性和重現性。

對于高風險和中風險質量屬性,可采用質量范圍方法進行定量評估。對低風險和無法采用定量方法評價的質量屬性,可采用頭對頭定性比對或圖譜比對的方法進行評估。對于無法采用定量方法評價的質量屬性(如一級結構),也并非意味著該質量屬性在相似性評價中權重低,還應結合質量相似性評價的目的進行研判。對于某些已知質量屬性(如聚集體、雜質等)的豐度與臨床風險呈正相關時,可不必采用質量范圍方法,對其限度的確定應結合參照藥和候選藥的檢測結果,以及臨床使用風險等進行合理論證。

用于定量評估的質量范圍通常定義為(μR-XσR,μR+XσR),其中μR為檢測樣本的平均值,σR為標準偏差,系數X的設定應根據質量屬性的風險等級和方法的變異性等進行科學論證,針對高風險質量屬性應合理收緊系數。根據質量屬性權重和相似性評價目標,也可采用其他統計方法進行數據分析,如等效性檢驗。通常情況下,候選藥足夠批次(如90%以上)的檢測結果落在參照藥質量范圍內,則認為該質量屬性與參照藥高度相似。此外,還應關注參照藥與候選藥檢測結果的平均值及標準偏差的異同,也可根據研究需要對質量范圍以恰當的方式進行直觀對比,如實際檢測數據分布存在差異的,應提供科學合理的證據支持相似性評價的結論。

質量相似性評價中用于定性和定量評估的批次數量應結合質量屬性和分析方法的變異程度進行合理研判,并能夠使候選藥和參照藥進行有意義的比較。如特定批次被納入或排除某項研究時,應有充足的理由和依據。此外,還應考慮某些質量屬性(如純度)隨時間推移的變化情況,結合候選藥和參照藥在分析檢測時所處于效期內的時間點進行評估。

5.質量相似性研究結果的評估

對于候選藥和參照藥質量相似性的評估,應建立在對產品質量屬性進行充分表征和對比研究的基礎上,對質量相似性研究的深度、廣度和維度是評判相似性結果的重要考量因素。此外,還應基于整體的質量分析數據,結合藥品質量屬性與臨床安全性、有效性和免疫原性之間的相關程度綜合考慮。對于質量相似性評價中觀察到的候選藥和參照藥的差異,應基于質量差異的性質和程度,以及不同質量屬性之間相關性的認知(如糖基化修飾與藥物代謝、免疫原性、ADCC/CDC活性之間的相關性)進行全面評估。

對候選藥與參照藥之間存在差異,且對質量差異與臨床風險獲益之間的相關性認知尚不充分的,應設計針對性的比對試驗研究,以證實質量差異的不確定性對藥物安全性、有效性和免疫原性等方面的影響。必要時,還需要提供額外的非臨床和/或臨床證據科學的論證質量差異是否具有臨床意義。

(三)非臨床相似性

1.非臨床藥效學

藥效學研究通常直接比較候選藥和參照藥的藥效活性差異,評價兩者相似性。體外試驗可能比動物體內試驗更具有特異性和敏感性,可以優先考慮進行。

體外試驗應提供多種比較性研究,根據藥物作用機制及臨床相關的藥理學特征設計試驗。通常包括但不限于:與藥理毒理效應和/或藥代動力學的靶點(如受體、抗原、酶)結合試驗;細胞信號轉導和功能活性試驗、酶動力學試驗等。試驗方法應具有特異性、靈敏性,能夠充分檢測候選藥與參照藥之間的濃度—活性關系差異。采用適當數量的參照藥以及可代表臨床擬用樣品的候選藥進行試驗,分析不同批次之間的差異以及對相似性的影響。質量評估中使用的一些分析方法可用于體外藥效學試驗。

體外研究有時無法充分闡明候選藥與參照藥的藥效活性差異,可能需要開展體內研究。在評估開展體內研究的必要性時,考慮的因素包括但不限于:①參照藥中存在未檢測的相關質量屬性(如新的翻譯后修飾結構、聚乙二醇化等);②與參照藥存在明顯差異的質量屬性;③制劑差異,如選擇了未廣泛使用的輔料。如有必要開展體內藥效學試驗,可使用疾病動物模型評估對藥效學標志物或指標的影響,可能需要同時進行PK測定以解釋試驗結果。

2.非臨床藥代動力學

非臨床藥代動力學對比試驗通常包括相關動物種屬的單次給藥(多個劑量組)和重復給藥的藥動學比對研究。重復給藥的藥動學試驗可結合在藥效學的PK/PD研究中或者重復給藥毒性試驗中進行。藥代動力學對比研究結果可以量化地評價候選藥與參照藥的差異,特別是評估一些重要的藥動學參數如Cmax、AUC、t1/2。

動物藥代試驗樣本量通常不能滿足生物等效性統計的要求,在比較試驗數據時,并不強制要求參照臨床試驗的統計方法對數據進行生物等效統計。一般認為候選藥在特定時間內達到的藥物濃度在參照藥±20%是合理的范圍,即候選藥主要PK參數90%置信區間應在參照藥的80%~125%范圍內。

3.非臨床安全性

動物安全性對比試驗的內容應根據參照藥及候選藥之間已知的相似性程度來確定。當前期研究結果顯示候選藥和參照藥相似,且參照藥毒性反應風險較為明確和易檢測,可借助文獻信息來控制候選藥臨床試驗的毒性風險。當候選藥與參照藥之間存在差別,無法確定對安全性和有效性影響的(如雜質差異),應開展全面的毒性比對試驗研究,通常為一項相關動物種屬至少4周的重復給藥毒性試驗(包括完整的病理學、PD、PK和免疫原性評估)。毒性試驗中應關注動物PK特征、免疫原性及安全性方面的差異。動物免疫原性結果對臨床人體免疫反應的預測價值有限,但在參照藥及候選藥存在藥學差異(如雜質或輔料)時,或其他分析方法不能反應結構或功能的差異時,動物的免疫原性結果能夠提供有用的對比信息,同時能夠評價對藥代/毒代參數的影響。

在沒有相關動物種屬的情況下,藥理學上無反應的物種(包括嚙齒動物)的動物數據可能對臨床研究有幫助,例如比較PK和系統耐受性。

4.非臨床相似性評價

非臨床研究的相似性評價主要通過統計學方法進行量化比較,毒性反應的相似性評價主要關注毒性反應類型和程度的差異性,需要結合藥效、毒性、藥代特性參數和人體試驗信息等來綜合評估。當評價結果為無明顯差異時,可考慮按照生物類似藥開展后續臨床試驗。若存在某些小差別,且并不確定這些差別對人體有效性安全性的影響時,有必要進一步開展追加的非臨床試驗研究,后續臨床試驗策略應有所調整。當評價結果已顯示為明顯差異時,后續研究將不考慮按照生物類似藥思路開發。

(四)臨床相似性

1.參照藥臨床特征認知和評估

應充分了解參照藥用于所有批準適應癥的作用機制、藥代動力學特征、有效性、安全性及免疫原性情況。重點關注參照藥所有批準適應癥在發病機制和病理生理等特點上的差別、參照藥在不同適應癥人群中作用靶點的異同、不同適應癥人群用藥后相比安慰劑的療效差值,以及免疫原性等相關安全性特征的差別。

在綜合評估上述因素的基礎上,判斷對比研究中是否選擇了敏感模型以助于相似性評價。

敏感模型是指根據相似性評價的目的,基于參照藥的臨床特征,對研究人群、給藥途徑和劑量、研究終點、研究周期、安全性指標(包括免疫原性等)、等效性界值等一系列臨床試驗關鍵要素的敏感性進行綜合權衡后確定的研究模型。選擇敏感模型進行比對研究有助于充分評估候選藥與參照藥之間的相似性。

2.臨床研究設計和關鍵要素

2.1 臨床研究的整體策略

臨床研究的整體研發策略應在充分認知參照藥臨床特征的基礎上綜合考慮,應使候選藥的整體研發設計足夠敏感以支持臨床相似性充分評價,并助于后續適應癥外推。

不同產品的整體研發策略應基于產品自身特點具體問題具體分析。對于存在可以預測臨床終點的PD指標的產品,如低分子肝素等,可通過敏感人群的PK比對研究和PD或PK/PD比對研究支持臨床相似性評價,對于缺乏PD指標的產品,如多數單抗類藥品,通常需通過PK比對研究和隨機對照臨床比對研究進行臨床相似性研究和評價。

通常,健康受試者因變異性小而被視為PK研究最敏感人群,但當因倫理學等原因導致健康受試者無法參與人體PK研究時,則需在參照藥批準適應癥中選擇觀察PK差異相對敏感的人群進行PK和/或PK/PD比對。在獲得候選藥與參照藥的暴露量或暴露-效應比對數據后,針對性開展臨床比對研究,在臨床研究中應選擇最敏感的人群進行比對,進而更好地支持臨床相似性評價和適應癥外推。

2.2 臨床試驗設計關鍵要素及敏感模型的選擇

應以考察候選藥與參照藥的臨床差異為目的,選擇合適的敏感模型進行比對研究是進行相似性評價的基礎,研究設計時需重點關注以下方面:

研究人群:

臨床比對研究應根據參照藥在獲批適應癥中的作用機制及臨床特征,選擇具有充分數據基礎,且足夠靈敏的能檢測候選藥與參照藥之間的潛在差異(包括有效性、安全性及免疫原性)的人群。并且,參照藥在該適應癥相比安慰劑的療效差值應當能夠保證檢測參照藥與候選藥的差異。同時,考慮到適應癥外推的可能,還應根據參照藥不同適應癥的病理生理、藥物作用涉及的受體或結合位點的差異評估情況進一步關注更廣泛適應癥的臨床可比性。

需關注臨床比對研究入選人群的基本特征,包括人口統計學、疾病程度、進展階段、以及治療方案(包括之前是否接受過生物治療、合并免疫抑制劑治療情況)等,盡量選擇均質性且非免疫功能受損的患者人群,以確保所觀察到的臨床效應由試驗藥物直接作用觸發,而不受其他因素(如疾病狀態、藥物等)干擾。申請人應當提供所選人群的科學依據。

給藥劑量:

候選藥劑量應在參照藥批準的用量范圍內。在健康受試者研究中通常需選擇較低的劑量開展研究,在患者人群中,一般應采用最低治療劑量評估單次給藥的PK和有效性的比對。

應考慮到靶點密度在健康志愿者和患者之間、不同治療領域或疾病嚴重程度的患者之間均可能不同。當PK比對研究需要同時考慮靶點和非靶點介導的消除時,建議選取1個低劑量或最低治療劑量(靶點介導的藥物消除尚未達到飽和),以及1個高劑量或最高治療劑量(非特異性消除占主導)進行比對研究。

有效性指標:

主要療效終點的設計可以考慮與參照藥關鍵支持性臨床試驗的終點一致。建議選擇經過驗證的更敏感的評價指標,并依據參照藥給藥后療效隨時間變化的曲線,選擇療效變化最顯著的時間點進行評估,以更敏感地比對候選藥和參照藥之間的差異。同時還需考察療效的穩定性及變異性。

除主要有效性終點外,應參考參照藥已知和潛在療效特征全面評估候選藥和參照藥在主要療效終點和所有次要療效指標上的相似性。研究可選擇敏感的PD指標作為次要療效終點,PD敏感指標的選擇需要關注以下方面:PD指標相對于劑量的變化開始發生的時間和在停止給藥后恢復到基線的時間;PD生物標志物在生物產品暴露范圍內的動態范圍;對候選藥及參照藥的敏感性;與參照藥的已知作用機制的相關性,PD生物標志物測定的分析有效性。

安全性指標:

基于參照藥已知的安全性特征合理設定安全性比對指標,同時關注免疫原性特征對有效性和安全性的潛在影響。

研究周期:

研究周期應綜合安全性和有效性兩方面相似性評價的需要進行考慮。研究周期應包含療效評估時間外,同時參考參照藥所暴露的重要安全性特征,如嚴重不良反應以及免疫原性相關事件暴露時間,制定安全性觀察周期。而對罕見的但潛在的嚴重不良事件,可能還需要進行額外的長期安全性評估。

等效性界值:

PK比對研究前,應確定主要PK參數的生物等效性界值,并論證合理性。

臨床比對研究的統計模型應在研究開始前預先規定。應參考參照藥的絕對效應值,選取公認的等效性界值。在某些情況下,可以使用上限更大的非對稱區間以排除優效,或使用較低的下限區間排除劣效,例如,臨床研究中使用的劑量接近劑量反應曲線的平穩期,并且幾乎沒有劑量相關效應(例如毒性)的可能性,那么使用非對稱區間可能是合理的。

多數情況下,使用不對稱區間可能需要的樣本量更小。需根據整體研究的敏感性設計綜合考慮,建議與監管機構溝通并闡述所選擇界值的合理性及其科學依據。

2.3 臨床相似性研究方法學評價

PK比對研究中應使用具有代表性的生物類似藥和參照藥批次,并記錄是如何選擇產品批次的。應事先確定選定的生物類似藥和參照產品批次的蛋白質含量,并使用相同的分析方法進行分析。

一般可以接受預先規定且合理的蛋白質含量調整,前提是給藥劑量的差異不反映生物類似藥和參照產品之間的一致性差異。此外,在非線性藥物動力學的情況下,蛋白質含量的比例調整應進行深入的討論??梢钥紤]其他方法來確保相同的蛋白質劑量。

生物分析方法是PK研究的一個關鍵要素,生物樣本分析使用的分析方法應適合其預期用途。分析方法除需具備在復雜生物基質中的檢出和持續定量(母體藥物和/或代謝物)能力外、同時還應滿足特異性、靈敏度、準確度和精密度以及適當的定量范圍等。

免疫原性比對研究中對抗體應答的采樣時間應進行具體評估并證明其合理性,例如,末次給藥與檢測抗體之間是否有足夠的時間間隔,為了盡量減少對分析的干擾,建議在藥物濃度較低(即6-7個半衰期后)且已經產生抗藥性抗體時進行樣本采集。采樣時間點的設計應能夠區分持續陽性和暫時陽性的患者。治療結束后樣本采集的時間點取決于蛋白質的半衰期和抗藥性抗體分析方法的藥物耐受性。在藥物治療期間檢測抗體時,應對任何可能的分析干擾情況進行考察和討論。應研究抗藥性抗體對蛋白質藥物藥代動力學的影響。

3.臨床相似性評價

3.1 PK相似性評價

通常,體內生物等效性(bioequivalence,BE)研究中使用的標準,可作為生物類似藥PK比對研究的相似性評價標準。在單劑量PK研究中,在評價主要參數Cmac和AUC(0-inf)的基礎上,對次要參數如tmax,分布容積,半衰期等也應該進行評估。對于開展多劑量PK研究的,則在評價主要參數AUC的基礎上,還應評估穩態下的Cmax和Ctrough。當藥物在體內為線性消除特征,則靜脈注射后,其清除率與濃度無關。在這種情況下,當給予相同劑量的試驗藥和參照藥時,清除率(CL)直接反映在主要PK參數AUC(0-inf)上。對于治療性蛋白質,總清除率通常包括線性(非特異性)清除率和非線性(靶點介導)清除率。清除率可能取決于化合物本身的濃度以及靶點的濃度。由于靶點飽和,靶點介導的清除在治療濃度范圍內可能不明顯,但在靶點未飽和時,可在低血漿濃度下觀察到。AUC(0-inf)包括非特異性和靶點介導的消除,但非房室模型分析(NCA)不能區分這兩種消除途徑。如果生物藥產品的藥代動力學特征是非特異性和靶點介導的清除,反映不同消除途徑的部分AUC或PK模型可支持評估試驗藥和參照藥之間的PK相似性。關于任何非線性的知識,一般來說,應該通過參照藥了解。然而,繪制每個治療組的個體PK曲線可能有助于揭示在平均血漿濃度-時間曲線中可能掩蓋的任何模式或趨勢。

然而,對于生物類似藥的PK比對研究比化學小分子復雜,僅考慮生物類似藥與參照藥的90%置信區間(CI)可能不夠。在解釋相似性時,還應考慮置信區間的位置和寬度。例如, 90%CI在接受范圍內,但存在統計學上的顯著差異,需要解釋和證明以排除因不相似造成的差異。需注意如果90%CI超過了預先指定的界限,建議解釋這種差異并探索根本原因。在不明確的情況下,不建議繼續開展后續的臨床試驗。

3.2 PD和(或)PK/PD相似性評價

如果可行,可在藥代動力學研究中設置藥效學(PD)指標。PD指標的選擇應基于參照藥的研究結果以及其與臨床終點的相關性進行選擇。

在某些情況下,滿足以下條件,比較PK/PD研究可證明生物類似藥和參照藥的可比性:

•選定的PD指標是療效替代指標,與患者結局相關,則對PD指標的相似性證據將說明臨床結局的相似性。

•一些PD指標不能作為療效的替代指標,但與活性物質的藥理作用相關,并且參照藥的研究結果已證明存在明確的劑量-效應或濃度-效應關系。在這種情況下,兩個或多個劑量水平的單次或多次劑量-暴露效應關系研究有可能用于說明臨床相似性。應注意試驗劑量需確保在劑量-反應曲線的陡峭部分。如擬采用此類指標應與監管機構溝通并提供科學依據。

3.3有效性相似性評價

在臨床比對試驗中進行,首先對基線進行評估,在基線可比情況對療效結果進行相似性評價,需要關注起效時間、療效維持時間以及效力強度等差異,分析差異產生的原因,并評估差異是否具有臨床意義。如基線特征不均衡,需評估其對有效性和安全性的相似性判定的影響,必要時進行亞組分析。如方案中存在合并用藥情況,應評估不同的合并用藥亞組人群中候選藥與參照藥的療效相似性。

評價中除對主要和次要療效指標進行評估外,還應關注重要的生物學指標變化趨勢,以更全面的評估對照藥與參照藥的相似性。此外,還需評估ADA抗體對療效的影響(如發生率和滴度等),同時比較與參照藥的相似性。

3.4安全性相似性評價

應在藥代、藥效和臨床比對研究中進行安全性評價,包括比對不良反應類型、嚴重性以及頻率,同時還應關注試驗人群與參照藥注冊試驗人群的特征比對,從而分析其對安全性的影響。此外,免疫相關不良反應的差異(不良反應類型,發生頻率、嚴重程度),應結合免疫原性相似性評估其對整體安全性的影響。

而對于特殊給藥途徑的藥物,如雷珠單抗為玻璃體內注射給藥,盡管為局部的給藥方式,仍存在系統暴露的風險,因此需要系統藥代的比較來評估試驗藥在系統暴露后的安全性,如抗VEGF相關安全性風險及系統吸收是否不高于參照藥。

3.5 免疫原性相似性評價

免疫原性的評價應根據PK及臨床比對研究的結果進行。所檢測的ADA應包括參照藥和候選藥的所有抗體,根據適應癥及參照藥免疫原性情況,設計免疫原性隨訪期,慢性用藥的隨訪期通常至少6個月,如果采用更短的周期應提供科學依據。主要關注如ADA 滴度、持續時間、發生率、中和活性的差異,并分析產生差異的原因,如物質基礎相關的理化結構、雜質、輔料、組方、包裝、生產工藝等,并綜合體外研究結果及臨床藥理方面相似性結果,結合患者和疾病相關的因素,如免疫系統狀態、伴隨的免疫治療、潛在的免疫性、抗原性和敏感性,綜合評價免疫原性的相似性,以及對安全性有效性的潛在影響。

通常候選藥的免疫原性不應高于參照藥,但即使免疫原性較低,也應關注因免疫原性較低而產生的暴露量增加的可能。需調查免疫原性差異的根本原因,如重新評估ADA測定中可能的偏倚。

(五)整體相似性

整體相似性評價應根據藥學、非臨床及臨床比對試驗結果綜合評價,需關注前期研究中發現的候選藥的潛在差異及不確定性。在后續研究進行了比對并證明不存在有臨床意義的差異時,可認為候選藥與參照藥具有整體相似性。當前期研究評價中發現候選藥與參照藥間存在差異,但該差異對安全有效性影響不確定的,應結合其對藥物安全性、有效性和免疫原性的比較結果進行綜合評價。

如候選藥和參照藥微小的質量差異未發現對安全性、有效性和免疫原性等存在影響的,則可以認為候選藥與參照藥整體相似。

如候選藥和參照藥存在質量差異,且該差異對安全性、有效性和免疫原性等影響存在不確定性的;或體外生物學活性評價模型對體內行為和藥效預測有限的,則應有針對性的開展擴展的藥學比對試驗,以及必要的非臨床/臨床比對試驗,以評估并證明該質量差異對有效性和安全性的作用,不影響候選藥與參照藥的整體相似性。

如候選藥和參照藥存在的質量差異對臨床安全性和有效性產生影響的,則不宜按生物類似藥進行研發。

如藥學功能測定不能預測藥物的生物利用度,體外生物活性測定可能無法完全反應蛋白質的臨床活性,而這些情況可能影響PD和臨床表現,則需要在相關臨床研究中進行評價,并證明其相似性。生物利用度也會因糖型或翻譯修飾的細微差異而改變,應在物質相似性評價中進行考慮。此外,在ADA評估中功能測定的結果也應進行考慮。必要時,需要提供額外的非臨床和/或臨床證據論證質量差異是否具有臨床意義。對于前期體外或功能發現細微差異的需要結合臨床等綜合評價,如影響細微不影響臨床安全有效,可認為整體相似。

 

四、適應癥外推

 

(一)一般考慮

適應癥外推是基于現有參照藥和候選藥所有資料的科學考量,需評估并論證在未經直接研究的適應癥人群中,候選藥與參照藥之間是否存在作用機制、PK、PD、有效性、安全性及免疫原性的差異。

生物類似藥適應癥外推應建立在候選藥和參照藥整體相似的基礎上,根據外推適應癥的發病機制和病理生理等臨床特征、藥物作用機制以及靶點\受體等的差異,基于必要的藥學、非臨床及臨床等相關針對性比對研究數據,對外推適應癥的安全性、有效性和免疫原性進行充分評估。

(二)適應癥外推的條件

適應癥外推對降低生物類似藥的開發成本以及藥物的可及性至關重要。如果生物類似藥申請的全部證據至少可以直接支持其與參照藥在一種適應癥中的臨床相似性,那么就有可能通過數據和信息來科學的證明其他未經直接研究的適應癥,但是了,生物類似藥不能自動外推參照藥的全部適應癥,外推需要根據所有證據進行科學證明。

適應癥外推應根據產品的特點和目標適應癥特點個案化考慮,不同產品結構和功能的復雜程度、不同適應癥間及其作用特點的潛在差別等,均對適應癥外推支持性數據的要求程度有所不同。通常,外推需同時滿足以下條件:

1.已使用了敏感的臨床試驗模型,能夠檢測參照藥與候選藥的差異

應結合比對研究設計的敏感性,評估在擬外推的適應癥人群中是否可能存在影響有效性和安全性的不確定性。如從一個疾病組到另一個疾病組(如自身免疫性疾病到癌癥),疾病病理生理機制差別較大,其中PK和給藥方案(劑量、頻率、周期)等可能不同,這時可能需要額外的PK/PD研究或臨床試驗解決不確定性后方可支持外推。

2.臨床相關的作用機制和/或相關受體相同

藥物對研究適應癥及擬外推適應癥的作用機制應一致,如單克隆抗體同時具有Fab和Fc效應功能,可能通過配體阻斷、受體阻斷、受體下調、細胞耗竭(ADCC、CDC、或凋亡)和信號誘導等多種機制中的一種或多種機制聯合而發揮臨床作用。某些單克隆抗體可能會用于治療多種疾病,此種情況下,應當很好的解析并確定每個適應癥中單抗療效的機制。

當存在不同適應癥中藥物作用機制不同或尚未充分認知的情況,應充分探索單克隆抗體體外功能的可比性,如存在顯著體外功能差異,則需要進一步針對性非臨床或臨床比對試驗數據來支持適應癥外推。

3.經對生物類似藥的安全性和免疫原性進行了充分的表征,并且推斷的適應癥沒有特殊或額外的安全性問題

結合比對研究的敏感性,評估在擬外推的適應癥人群中,是否可能存在潛在影響安全性的風險,如存在影響安全性的不確定性,還應在上市后對潛在的罕見不良反應等進行監測。

不同疾病所致的免疫系統差別可使藥物免疫原性不同,一般來說,如果在完整的免疫系統為特征的適應癥中顯示出候選藥與參照藥類似的免疫原性,那么可以推斷,在免疫抑制的人群中具有相似的免疫原性。同時還需關注免疫原性特征(如ADA升高或降低)在外推適應癥可能產生暴露量差異的可能,以及其對有效性及安全性的潛在影響。必要時需上市后研究以排除潛在的免疫原性相關并發癥。

(三)綜合評價

生物類似藥與參照藥的整體相似性是適應癥外推的基礎,適應癥外推應對完整的相似性證據鏈進行整體評估,藥學、非臨床及臨床的相似性證據之間應相互驗證、相互支持。適應癥外推應建立在候選藥和參照藥理化性質及生物學特性相似的基礎上,在藥物作用機制一致的適應癥之間進行。針對敏感模型的臨床比對研究結果應支持適應癥外推,如前期各階段研究發現存在可能影響外推的差異,需綜合所有相似性證據對外推適應癥人群的有效性、安全性及免疫原性進行分析,對是否支持適應癥外推進行整體評價。如候選藥外推參照藥適應癥存在不確定性差異,則需考慮進行額外的研究以支持外推。

 

五、案例分析

 

阿達木單抗(修美樂)是通過中和體內腫瘤壞死因子α(TNF-α)在國內外獲準用于多個適應癥的治療,其中,中至重度的強制性脊柱炎、類風濕性關節炎、斑塊型銀屑病、銀屑病性關節炎、幼年特發性關節炎、葡萄膜炎的病理機制均為TNF-α異常高表達,阿達木單抗對這些適應癥的主要作用機制主要是結合和中和可溶性腫瘤壞死因子-α(sTNF-α)。而在中至重度克隆恩病和潰瘍性結腸炎中,TNF-α作為主要的促炎因子是發病機制中重要的調節因子,阿達木單抗對此類炎癥性腸病的作用機制除結合sTNF外,還通過結合跨膜腫瘤壞死因子-α(tmTNF-α)發揮作用。

適應癥外推時,應評估PK、PD、臨床對比研究中是否采用了敏感模型支持臨床相似性評價,并關注是否針對阿達木單抗在不同適應癥中的已知或潛在作用機制開展了生物功能活性等研究,如sTNFα結合活性(ELISA)、sTNFα 結合動力學(SPR法)、TNFα中和活性、凋亡抑制等,因單克隆抗體多具有多重生物學活性,應根據與臨床效果的相關程度確定評判相似性的權重,并設定標準。例如,由銀屑病、強直性脊柱炎或類風濕性關節炎外推至炎癥性腸病時,應充分評估基于Fc端作用機制生物學活性或免疫學特性指標的相似性,或可考慮建立針對體外炎癥性腸病IBD 的細胞模型(如抑制HCT-116細胞凋亡和IL-8釋放)。

根據原研藥品臨床試驗數據,在所批準適應癥中,阿達木單抗治療斑塊型銀屑病的療效最強,其與安慰劑相比主要療效終點的療效差值最大,為45-61%,在其他適應癥如強制性脊柱炎的療效差值為18-37%;類風濕性關節炎中,聯合甲氨蝶呤給藥時與安慰劑療效差值為18-35%;成人葡萄膜炎中為16-24%;成人克羅恩病誘導緩解的療效差值為14-24%,維持緩解23-26%;成人潰瘍性結腸炎誘導緩解的療效差值為7.2-9.3%,維持緩解為4.4%;相對安慰劑的療效差值依次遞減。其中銀屑病為單獨給藥,不需聯合免疫抑制劑,且銀屑病患者的免疫原性為8.4%,與強制性脊柱炎(8.6%)和類風濕關節炎(12.4%)患者的免疫原性相近,因此在這些適應癥中,中至重度斑塊型銀屑病可作為更敏感的人群用于評估候選藥和參照藥在有效性、安全性及免疫原性上的相似性。此外,考慮到阿達木單抗在強制性脊柱炎適應癥中具有作用機制明確,治療劑量穩定,臨床使用中不需合并免疫抑制劑藥物的特點,也可以作為敏感適應癥之一來評估候選藥與參照藥的差異。

綜合上述多因素分析,基于相似性評價和適應癥外推的目的,在制定阿達木單抗類似藥臨床整體研究策略時,應盡可能選擇健康人群進行PK比對研究,并選擇敏感模型相關的適應癥人群進行臨床比對研究。如未能選擇健康人群進行PK比對的,則建議在PK與臨床研究中分別選擇不同的敏感模型進行比對,其中臨床比對研究應考慮選擇最為敏感的模型開展研究,以充分評估候選藥與參照藥的臨床相似性。

 

附件二: 《生物類似藥相似性評價和適應癥外推技術指導原則(征求意見稿)》征求意見反饋表

 

 

 

 

 

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